文章亮点
多种感染可下调巨噬细胞DHCR7的表达，但上调AKT3的表达。
DHCR7和7-DHC的缺乏激活PI3K-AKT3途径AKT3结合IRF3促进IRF3Ser磷酸化，以满足IRF3完全激活需求。靶向DHCR7可预防小鼠受各种病*感染胆固醇代谢影响先天免疫应答，以抗感染。7-脱氢胆固醇还原(DHCR7)是一种催化7-脱氢胆固醇(7-DHC)转化为胆固醇的酶，是胆固醇生物合成的最后一步。那么研究人员是如何发现DHCR7在抗病*中的重要作用，并且进行验证的呢？
首先，研究人员对肝炎感染病人的样本、多类病*感染的小鼠肝组织或巨噬细胞进行基因筛选，发现DNA和RNA病*感染后巨噬细胞会降低DHCR7的表达。敲除或者沉默Dhcr7基因证明:靶向Dhcr7启动一种未知的机制激活干扰素调节因子3(IRF3)磷酸化，继而上调IFN-I的转录，增强抗病*能力。
图1.DHCR7抑制IRF3的激活导致IFN-I转录的降低
DHCR7酶活对调节INF-β至关重要，研究人员利用DHCR7抑制剂处理巨噬细胞发现，在水疱性口炎病*(VSV)、寨卡病*(ZIKV)中Ifnb的表达量升高；通过抑制DHCR7可以预防巨噬细胞受VSV、ZIKV感染。
图2.DHCR7抑制剂AY和Tamoxifen保护巨噬细胞免受多种病*感染
研究人员利用流式细胞术及LC-MS确定了抑制剂的处理后总胆固醇降低，前体7-DHC的浓度显著上调。为了探究DHCR7对Ifnb产生的影响是由于7-DHC的积累还是胆固醇的降低，加入MβCD标记胆固醇(MβCD-CH)或者切除RAW.7细胞的DHCR7表达基因(7-DHC积累，无胆固醇），证明了7-DHC的积累诱导Ifnb高表达且增强细胞的病*清除能力。
7-DHC的积累、抑制剂AY处理或缺失DHCR7都破坏了细胞膜稳定性，上调p85的磷酸化，增强PI3K活性。抑制PI3K则阻断Ifnb的表达增强。从PI3K的下游入手，发现AKT3是7-DHC积累的关键下游效应器，导致感染后IFN-β升高。
图3.靶向DHCR7整合胆固醇代谢和激活AKT3以增强抗病*反应
通过质谱和点突变确认了AKT3和TBK1通过作用于IRF3的SA和SA位点，上调IRF3的磷酸化水平，AKT3和TBK1过表达及缺失实验证明，AKT3作为一种关键激酶，特异并主要上调IRF3S磷酸化，而TBK1则进一步诱导S磷酸化，从而实现IRF3完全二聚化。通过突变与感染VSV巨噬细胞，证明了7-DHC依赖于AKT3调节IRF3Ser的磷酸化。
最后，研究人员用小鼠进行体内验证了，DHCR7抑制剂AY保护小鼠免受病*感染，降低小鼠死亡率，证明了靶向DHCR7能有效预防病*感染。
图4.DHCR7抑制剂AY保护小鼠从各种病*感染
原文链接：XiaoJ,etal.Targeting7-DehydrocholesterolReductaseIntegratesCholesterolMetabolismandIRF3ActivationtoEliminateInfection.Immunity.Dec20.
小M的思考
作者阐明了DHCR7在巨噬细胞抗病*反应中的作用，并且发现了DHCR7抑制剂通过激活AKT3和IRF3以促进IFN-1的产生和抗病*反应，为病*预防的研究提供了新的靶点。
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