年7月9日，清华大学医学院张林琦教授、国家感染性疾病临床医学研究中心（医院/南方医院）张*教授、生命科学学院与清华大学结构生物学高精尖创新中心王新泉教授、香港大学医学院陈志伟教授以及中国食品药品检定研究院王佑春研究员合作，在《自然通讯》（NatureCommunications）杂志发表题为“抗新冠病*IGHV3-53/3-66公共抗体的强效中和活性及其在新冠刺突蛋白上共同的逃逸突变点”（PotentandprotectiveIGHV3-53/3-66publicantibodiesandtheirsharedescapemutantonthespikeofSARS-CoV-2）的研究论文。该论文分析了从不同新冠患者分离得到的IGHV3-53/3-66系公共抗体的异同之处及其对刺突蛋白K突变位点的敏感性，揭示了新冠病*突变对不同患者体内已产生的强效中和抗体构成严峻挑战，为下一步抗新冠广谱疫苗设计提供科学基础。这是该团队在抗新冠抗体研究一系列成果后（两篇《自然》(Nature)、一篇《免疫学》(Immunity)、一篇《自然通讯》(NatureCommunications)、一篇《细胞研究》(CellResearch)）又一重要工作。
图1.抗新冠病*IGHV3-53/3-66公共抗体与RBD受体结合区域的结构解析
目前全球新冠病*感染患者已经累计确诊超过1亿万例，多数感染者体内会产生一系列的中和抗体（nAbs），强效的中和抗体对新冠肺炎的治疗及预防具有非常重要的作用。研究团队从八位新冠病*野生株感染者体内分离得到株结合新冠病*受体结合区域（RBD，receptorbindingdomain）的抗体，发现不同患者体内均能诱导出IGHV3-53/3-66基因谱系的抗体，被称为公共抗体（publicantibody）。研究团队通过分析比较四株公共抗体与RBD复合物的高分辨率晶体结构，从原子层面发现，该类公共抗体与新冠病*受体结合区域RBD的结合角度与结合表位非常相似，与新冠病*受体ACE2均有强竞争能力。该类公共抗体对新冠病*野生株具有强效中和能力，仓鼠动物模型的保护实验也证明该类抗体对新冠病*野生株具有非常出色的保护能力。
图2.新冠病*刺突蛋白K单点突变对IGHV3-53/3-66公共抗体的影响
研究团队进一步解析了四株公共抗体与新冠病*RBD区域结合的差异之处，并利用基于表达新冠刺突蛋白的水疱性口炎病*（VSV）系统快速筛选出带有KN/T位点的逃逸突变株。目前对全球影响较大的新冠突变株，南非株（B.1.）和巴西株（P.1）均带有K位点突变，因此研究团队将该位点已出现的突变如KN/T/A/E/R构建假病*，评估发现对此类公共抗体大都产生逃逸，唯一例外的P2C-1F11尽管结合表位也包括K位点，但并不受其突变的影响。以上研究结果阐明了新冠患者体内IGHV3-53/3-66公共抗体的产生、与新冠病*RBD区域结合的一致性及复杂的差异点，并分析了新冠病*重要突变位点对此类公共抗体的影响，为抗体药物的选择与优化以及下一代广谱疫苗的设计提供了关键信息和指导。
清华大学医学院张绮博士、医院鞠斌博士、清华大学生命学院葛纪弯博士、香港大学医学院JasperFuk-WooChan等为本文共同第一作者。清华大学医学院张林琦教授、医院张*教授、清华大学生命学院王新泉教授、香港大学医学院陈志伟教授以及中国食品药品检定研究院王佑春研究员为本文共同通讯作者。中国科学院动物研究所郑爱华研究员为该工作提供了大量的帮助和指导。本研究得到了国家自然科学基金、国家科技重大专项、深圳市科技创新委员会、深圳湾研究基金、比尔盖茨基金会、北京市科学技术委员会、清华大学春风基金、广东基础科学与应用研究基金会、清华大学结构生物学高精尖创新中心、腾讯基金会、水滴筹、华控基金等机构的大力支持，上海同步辐射光源和国家蛋白质科学研究（北京）设施清华大学基地为本研究提供了设备和技术支持。
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