自年首款细胞疗法获批以来，全球目前已有6款CAR-T疗法上市，但适应症均为血液瘤。推荐阅读：挺进二线！CAR-T细胞疗法新进展
年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都由实体瘤引起，突破实体瘤“治疗困境”仍然是细胞疗法目前所面临的挑战之一：（1）缺乏肿瘤相关抗原，即有效靶点；（2）肿瘤免疫逃逸机制导致CAR-T细胞转运及浸润效果差；（3）肿瘤微环境严重限制CAR-T细胞治疗效果；（4）内源性T细胞抑制信号也会降低CAR-T的抗肿瘤活性。
针对这些挑战，科学家们正在研究相关新策略：（1）继续寻找和开发针对实体瘤靶点的CAR-T疗法；（2）再改造CAR-T细胞，或开发双靶点CAR-T疗法，加强其对肿瘤抗原的识别能力；（3）改变给药方式，比如瘤内注射而不是静脉注射，或者对CAR-T细胞进行趋化因子或细胞因子修饰，加强T细胞的转化和浸润能力；（4）多种疗法联用，比如与传统的放化疗、免疫检查点抑制剂、疫苗和溶瘤病*（OV）等手段联用，通过直接增强T细胞功能、招募内源性免疫细胞和重塑TME等途径实现治疗实体瘤的效果。
不同于以上研究策略，近期美国梅奥医学中心（MayoClinic）的RichardVile博士团队开发了一种新的策略，将OV装载在CAR-T细胞疗法中（以往研究均为两种疗法联用，并非装载形式），静脉注射进小鼠体内（过去多为局部给药，如瘤内、腹腔、颅内注射），发现小鼠体内实体瘤治愈效果高，且没有造成明显的*性；同比未装载病*的CAR-T细胞疗法或没有OV介导的TCR疗法，具有明显的抗实体瘤活性。
美国时间4月13日，相关论文发表在ScienceTranslationalMedicine，题目为“Oncolyticvirus–mediatedexpansionofdual-specificCARTcellsimprovesefficacyagainstsolidtumorsinmice”。
OVs是一类天然的或经基因工程改造的，可选择性地在肿瘤组织内复制，进而感染杀伤肿瘤细胞或导致肿瘤细胞裂解，但对正常组织无杀伤作用的病*。其对肿瘤的杀伤作用包括：直接裂解肿瘤细胞；原位疫苗和远端效应；诱导固有免疫；激发适应性免疫应答；破坏肿瘤血管系统；改善抑制性微环境等。
推荐阅读：
溶瘤病*概述（一）溶瘤病*概述（二）
此次研究，研究人员选择了OVs中的水泡性口炎病*或呼肠孤病*，将其装载在CAR-T细胞中，以治疗黑色素瘤小鼠模型。结果发现：（1）通过静脉注射改善了OV的肿瘤递送方式，避免病*的直接瘤内递送，造成潜在存在的肿瘤破裂大量出血或在肿瘤组织脱落转移的风险；(2)对病*抗原具有自然反应的TCR特异性CAR-T细胞在体内扩增；(3)诱导双特异性CAR-T细胞的表型变化，从而增强抗肿瘤功效。
总而言之，在黑色素瘤小鼠肿瘤模型中的结果表明，与未装载病*的CAR-T细胞相比，装载了溶瘤呼肠孤病*的CAR-T细胞和装载水泡性口炎病*（VSV）的CAR-T细胞产生了相似的结果，增加了CAR-T细胞的体内持久性和扩增效率，明显改善了小鼠生存率；该策略可通过TCR呈递病*抗原，来扩大CAR-T细胞的疗效，这优于未装载病*的CAR-T细胞疗法或没有OV介导的TCR疗法。
但该疗法目前依旧存在局限：（1）由于小鼠模型与人类CAR-T在生物学特性上存在显着差异，转化为医学需要开发与临床试验严格相似的动物模型；（2）需要进一步的研究来确定负责增强淋巴结运输和改变体内分化和持久性程序的信号通路（3）OV类病*如呼肠孤病*等尚未获得监管部门批准使用，在联合申请过程中需要认真研究和探索。
SUMMARY小结
近年来，免疫治疗以蓬勃发展的态势席卷了整个肿瘤领域，并在多个瘤种中取得长足进步，肿瘤患者也迎来了“春天”。作为肿瘤免疫疗法之一的溶瘤病*疗法，在沉寂了多年以后，再次成为